Состав
действующее вещество: метотрексат;1 таблетка содержит 2 5 мг или 10 мг метотрексата эквивалент метотрексата безводного;вспомогательные вещества: лактоза крахмал кукурузный крахмал кукурузный полисорбат 80 целлюлоза микрокристаллическая магния стеарат.
Лекарственная форма
Таблетки.
Фармакологическая группа
Антинеопластичес средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код ATC L01В А01.
Показания
Активный ревматоидный артрит у взрослых.
Распространенный хронический псориаз особенно у пожилых людей и инвалидов в случае недостаточной эффективности других видов терапии.
Острый лимфоцитарный лейкоз (поддерживающая терапия).
Противопоказания
Значительные нарушения функции печени (уровень билирубина> 85 5 ммоль / л).
Значительные нарушения функции почек (клиренс креатинина <20 мл / мин).
Ранее диагностированы патологические изменения клеток крови в частности гипоплазия костного мозга лейкопения тромбоцитопения анемия.
Алкоголизм.
Тяжелые острые или хронические инфекции иммунодефицитные состояния.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
Вакцинация живыми вакцинами противопоказана в период лечения метотрексатом.
Язвы ротовой полости и желудочно-кишечного тракта.
Способ применения и дозы
Таблетки глотают не разжевывая за 1:00 до или через 1 5-2 часа после приема пищи.
Лечение препаратом следует проводить под наблюдением врача-онколога дерматолога или ревматолога а также терапевта.
Дозы при ревматоидном артрите и псориазе
Псориаз. Рекомендованная начальная доза - 7 5 мг в неделю однократно или в виде разделенных доз (3 раза по 2 5 мг с интервалами 12:00).
Ревматоидный артрит. Рекомендованная начальная доза - 7 5 мг 1 раз в неделю.
Терапевтический эффект обычно отмечается уже в первые 6 недель лечения после чего состояние пациентов продолжает улучшаться еще 12 и более недель. Если через 6-8 недель терапии признаков улучшения а также признаков токсических эффектов нет дозу можно постепенно увеличивать на 2 5 мг в неделю.
Обычно оптимальная недельная доза составляет 7 5-15 мг. Не следует превышать максимальную дозу 20 мг. Если после 8 недель лечения максимальной дозой эффекта нет метотрексат следует отменить. В случае достижения терапевтического эффекта продолжают лечение в минимальных эффективных дозах. Оптимальная продолжительность терапии метотрексатом пока не определена однако предварительные данные свидетельствуют о сохранении начального эффекта в течение не менее 2 лет в случае продолжения поддерживающей терапии. После прекращения лечения метотрексатом симптомы болезни могут возвращаться через 3-6 недель.
Дозы при злокачественных онкологических заболеваниях
Метотрексат можно применять перорально в дозах до 30 мг / м 2 поверхности тела. Высшие дозы необходимо вводить парентерально. При поддерживающей терапии острого лимфолейкоза метотрексат назначают детям внутрь в дозе до 20 мг / м 2 поверхности тела в неделю в сочетании с внутривенным и Интратекально введением для профилактики поражения центральной нервной системы.
Лечение пациентов с нарушениями функции почек
Метотрексат необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек. Дозы корректируют в зависимости от клиренса креатинина (клиренс> 50 мл / мин снижать дозу нет необходимости при клиренсе 20-50 мл / мин дозу снижают на 50% а при клиренсе <20 мл / мин метотрексат не назначают).
Лечение пациентов с нарушениями функции печени
Метотрексат назначают с большой осторожностью (в случае необходимости) пациентам со значительными нарушениями функции печени (наличными или в анамнезе особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат противопоказано применять при уровне билирубина> 85 5 мкмоль / л.
Лечение пациентов пожилого возраста
Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек а также снижаются резервы фолатов целесообразно снижение доз для пациентов пожилого возраста.
Побочные реакции
Обычно частота и тяжесть побочных реакций зависят от величины дозы частоты и способа применения и продолжительности лечения.
При возникновении побочных реакций следует снизить дозу или прекратить терапию и принятия необходимых терапевтических мероприятий например применить кальция фолинат.
Наиболее распространенными побочными реакциями вызванными метотрексатом является угнетение костного мозга которая проявляется как лейкопения и повреждения слизистой оболочки: язвенный стоматит тошнота и другие желудочно-кишечные расстройства. Эти побочные реакции обычно обратимы и исчезают через 2 недели после снижения разовой дозы метотрексата или увеличения интервала между приемами и / или применения фолината кальция. К другим побочным реакциям часто возникают относятся например недомогание повышенная утомляемость приступы холода и жара головокружение и снижение иммунитета.
Метотрексат вызывает побочные реакции чаще всего при высоких и часто повторяющихся дозах например при лечении онкологических заболеваний. Побочные реакции о которых сообщалось при применении метотрексата приводятся ниже в соответствии с систем органов.
Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: часто (> 1/100 и <1/10) нечасто (> 1/1000 и <1/100) редко (> 1/10 000 и <1/1000) очень редко (<1/10 000 включая отдельные сообщения).
Инфекции и инвазии.
Часто инфекционные заболевания.
Нечасто оппортунистические инфекции.
Редко опоясывающий лишай сепсис.
Доброкачественные злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы) .
Нечасто лимфома 1 .
Со стороны кроветворной и лимфатической системы.
Часто лейкопения.
Нечасто угнетение костного мозга тромбоцитопения анемия.
Очень редко гипогаммаглобулинемия.
Со стороны иммунной системы .
Нечасто реакции анафилактического типа.
Со стороны эндокринной системы .
Редко сахарным диабетом.
Психические расстройства .
Редко депрессия спутанность сознания.
Со стороны нервной системы .
Часто головная боль головокружение повышенная утомляемость.
Редко гемипарез.
Очень редко раздражительность дизартрия афазия летаргия.
Со стороны органов зрения .
Очень редко конъюнктивит нечеткость зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы.
Нечасто носовое кровотечение
Редко артериальная гипотензия тромбоэмболия.
Очень редко перикардиальный выпот перикардит васкулит.
Со стороны органов дыхания.
Нечасто пневмонит интерстициальный пневмонит (может быть летальным) интерстициальный фиброз.
Редко одышка.
Очень редко пневмония вызванная Pnevmocysta carinii хроническое интерстициальное обструктивное заболевание легких плеврит сухой кашель.
Со стороны пищеварительного тракта 2
Часто стоматит анорексия тошнота рвота диарея.
Редко гингивит фарингит желудочно-кишечные язвы и кровотечение энтерит.
Очень редко гематемезис.
Со стороны пищеварительной системы .
Часто повышенные концентрации трансаминаз.
Редко гепатотоксичность перипортальный фиброз цирроз печени острый гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки .
Часто эритематозные высыпания алопеция.
Нечасто зуд синдром Стивенса-Джонсона токсический эпидермальный некролиз.
Редко фотогиперчутливисть акне депигментация крапивница мультиформная эритема болезненность псориатических повреждений язвы на коже.
Очень редко телеангиоэктазии фурункулез кровоизлияния в кожу.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.
Редко остеопороз артралгия миалгия увеличение ревматоидных узлов.
Со стороны почек и мочевыделительной системы .
Нечасто почечная недостаточность нефропатия.
Очень редко дизурия азотемия цистит гематурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
Нечасто язвы влагалища.
Редко снижение либидо импотенция нарушения менструального цикла.
Очень редко образования дефектных яйцеклеток или сперматозоидов временная олигоспермия бесплодие влагалищное кровотечение гинекомастия.
1 Могут быть обратимыми.
2 Тяжелые побочные реакции со стороны пищеварительного тракта часто требуют снижения дозы.
Язвенный стоматит и диарея требуют прекращения терапии метотрексатом в связи с возможностью развития язвенного энтерита и перфорации кишечника что может привести к летальному исходу.
Также сообщалось о таких побочных реакциях однако их частота неизвестна: панцитопения сепсис приводил к летальному исходу выкидыш нарушения внутриутробного развития плода повышенный риск токсических реакций (некроз мягких тканей остеонекроз) во время радиотерапии эозинофилия альвеолит.
Состояние псориатических поражений может ухудшиться из-за одновременного влияние метотрексата и ультрафиолетового излучения.
Передозировка
Случаи передозировки в т.ч. летальные были зарегистрированы когда метотрексат ошибочно принимали 1 раз в сутки вместо 1 раза в неделю. В таком случае обычно сообщалось о гематологические и Желудочно-кишечная симптомы.
Основная мишень метотрексата - органы кроветворения.
Фолинат кальция эффективно нейтрализует прямую гематотоксических действие метотрексата. Парентеральную терапию фолинатом кальция следует начинать не позднее чем через 1:00 после применения метотрексата. Доза фолината кальция должно быть не менее такой же как и доза метотрексата принятая пациентом.
При значительной передозировке необходима гидратация и алкализация мочи для предупреждения осаждения метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах. Как было обнаружено гемодиализ или перитонеальный диализ не влияет на выведение метотрексата. И наоборот эффективного клиренса метотрексата было достигнуто с помощью периодического гемодиализа с диализаторов с высокой интенсивностью потока.
Для определения эффективной дозы фолината кальция и продолжительности терапии необходим контроль за концентрацией метотрексата в сыворотке крови.
Применение в период беременности и кормления грудью
Период беременности.
Применение метотрексата противопоказано в период беременности. Есть свидетельства о тератогенное влияние на человека и несколько видов (пороки развития лицевой части черепа сердечно-сосудистой системы и конечностей). У женщин репродуктивного возраста беременность следует исключить надлежащими методами такими как тест на беременность до начала лечения метотрексатом.
Пациентам которые лечатся метотрексатом следует посоветовать применять надежную контрацепцию во время терапии и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В случае приема высоких доз метотрексата для лечения рака период во избежание беременности должен составлять 2 года. Женщин репродуктивного возраста нужно подробно проинформировать о риске для плода если они забеременеют при лечении метотрексатом.
Однако если пациентка забеременела в течение этого времени ее следует проинформировать о рисках и потенциальное влияние на развитие ребенка. Также она должна получить генетическую консультацию.
Поскольку метотрексат может быть генотоксическим женщины планирующие беременность должны получить генетическую консультацию до начала лечения.
Период кормления грудью.
Кормление грудью противопоказано при терапии метотрексатом поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызвать интоксикацию у младенца.
Следует прекратить кормить грудью до того как будет начато лечение.
Дети
Препарат применяют детям больным острым лимфоцитарный лейкоз (как поддерживающая терапия).
Особенности применения
Метотрексат могут назначать только врачи с опытом проведения терапии антиметаболитами.
Одновременное применение гепатотоксических или гематотоксических противоревматических препаратов таких как лефлуномид Не рекомендуется.
Были зарегистрированы летальные случаи острого и хронического интерстициального пневмонита ассоциированного с эозинофилией. Типичные симптомы: одышка кашель (особенно сухой непродуктивный) и лихорадка. Пациентов необходимо проинформировать о возможном пневмонит и обязательное немедленное обращение к врачу при возникновении устойчивого кашля или одышки.
Если у пациента есть пульмонологические симптомы лечение метотрексатом следует прекратить для исключения инфекции. Если есть подозрение что заболевание легких вызвано метотрексатом следует начать лечение кортикостероидами. Лечение метотрексатом следует прекратить.
Лечение псориаза метотрексатом следует ограничить и применять при тяжелом неконтролируемом и изнурительном псориазе не дает достаточной ответы на другие виды лечения. Применение метотрексата следует начать только после подтверждения диагноза с помощью биопсии и / или после консультации с дерматологом.
При лечении псориаза метотрексатом были зарегистрированы летальные случаи.
Следует с большой осторожностью применять метотрексат пациентам с инфекциями язвой желудка или двенадцатиперстной кишки язвенным колитом или истощением пациентам очень молодого или пожилого возраста. Если в процессе лечения возникла глубокая лейкопения возможна угроза бактериальной инфекции.
Перед началом терапии метотрексатом врач должен сообщить пациенту о возможных тяжелых даже летальные токсические реакции которые ассоциируются с терапией метотрексатом. Пациентам следует рассказать о симптомах интоксикации и посоветовать им немедленно обращаться к врачу при их появлении.
Во время терапии следует тщательно следить за состоянием пациентов которые лечатся метотрексатом.
Пациентам также следует подчеркнуть важность регулярных контрольных обследований и лабораторных анализов.
При возникновении побочных реакций следует снизить дозу лекарственного средства или прекратить лечение. Кроме того следует рассмотреть необходимость применения кальция фолината и / или периодического гемодиализа с диализаторов с высокой интенсивностью потока.
Диарея и стоматит является распространенными токсическими реакциями при их появлении лечение следует прекратить из-за риска развития геморрагического энтерита или смертельно опасной перфорации кишечника.
Пациента следует четко проинформировать о том что при лечении псориаза и ревматоидного артрита препарат следует применять 1 раз в неделю. Врач если считает нужным может указать в рецепте день недели когда следует принимать препарат. Пациент должен осознать насколько важно соблюдать приема препарата 1 раз в неделю а неправильное ежедневное применение может привести к тяжелым токсических реакций.
В начале лечения следует провести следующие обследования: развернутый анализ крови исследование функции печени и почек рентгенологическое обследование органов грудной клетки. При лечении ревматоидного артрита и псориаза рекомендуется проводить такие контрольные тесты: гематологическое обследование 1 раз в месяц проверка функции печени и почек с интервалом 1-3 месяца. При значительном снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение следует немедленно прекратить. Пациент должен сообщить о других симптомах указывающих на наличие инфекции. Любые инфекции необходимо вылечить перед началом терапии метотрексатом.
При лечении онкологического заболевания контрольные обследования следует проводить чаще. При наличии риска повышения концентрации метотрексата в плазме крови например из-за высокой дозу или обезвоживания гематологическое обследование и проверку функции печени и почек при необходимости следует проводить чаще. Во время терапии высокими дозами метотрексата следует также проверять щелочность мочи.
Выведение метотрексата снижено у пациентов с недостаточностью функции почек асцитом или плевральным выпотом. Эти пациенты нуждаются в особенно тщательном мониторинге им может потребоваться снижение дозы метотрексата или прекращения терапии метотрексатом. Плевральный выпот и асцит должны быть дренированные до начала лечения метотрексатом.
При длительном лечении пациентов с ревматоидным артритом или псориазом следует обращать внимание на повышенный риск повреждения печени. Метотрексат может оказывать гепатотоксическое действие но обычно только после длительного применения. Были зафиксированы случаи атрофии жировой дегенерации некроза и перипортального фиброза печени. К факторам риска тяжелого поражения печени относятся заболевания печени в анамнезе завышенные показатели печеночных проб употребление алкоголя. Через гепатотоксическое действие метотрексата следует по возможности избегать других гепатотоксических препаратов при лечении. Следует избегать или резко снизить употребление алкоголя. Риск токсического воздействия на печень повышен у больных которые применяют .
Исследование функций печени.
Особое внимание следует обратить на признаки поражения печени. Лечение не следует начинать или необходимо прекратить уже начатое лечение при отклонении от нормы уровня печеночных проб или биопсии печени.
Функции печени обычно нормализуются в течение 2 недель после чего можно рассмотреть продолжения терапии. Биопсия печени является единственным надежным методом определения степени поражения печени и ее результат следует принять во внимание при принятии решения о лечении.
Мониторинг уровня сывороточных печеночных ферментов.
Кратковременное повышение уровня печеночных ферментов в 2-3 раза по сравнению с верхней границей нормы было зафиксировано в 13-20% пациентов. Если уровень печеночных ферментов неоднократно повышается следует уменьшить дозу или прекратить лечение. Необходимо следить за уровнем печеночных ферментов особенно у пациентов которые одновременно принимают другие гепатотоксических или миелотоксические средства (например лефлуномид).
Пациенты с риском нарушения функции печени.
Первичные факторы риска: чрезмерное употребление алкоголя неоднократное повышение уровня печеночных ферментов нарушение функции печени в анамнезе в т.ч. хронический аутоиммунный или вирусный гепатит наследственные нарушения функции печени.
Вторичные факторы риска: сахарный диабет ожирение влияние гепатотоксических агентов в анамнезе.
Поскольку небольшое количество пациентов прекращает лечение по разным причинам после 2-4 месяцев терапии пациентам с высоким риском следует провести первую биопсию в течение 3-6 месяцев после начала лечения.
Биопсия печени рекомендуется во время лечения пациентам с повышением лабораторных показателей (АСТ или АЛТ более чем в 2 раза). Эта рекомендация также касается пациентов без склонности к нарушениям функции печени.
Биопсия печени не обязательно в таких случаях: пожилой возраст острое течение болезни противопоказания к биопсии (нарушение сердечной функции изменения показателей свертывания крови) ожидаемо короткая продолжительность жизни.
Почки.
Метотрексат преимущественно выделяется почками. Следует тщательно следить за функцией почек во время и после лечения. Нарушение функции почек возможно в результате значительного накопления метотрексата или даже повреждения почек. Следует соблюдать осторожность при почечной недостаточности.
Дозу метотрексата следует уменьшить для пациентов с почечной недостаточностью. Высокие дозы могут привести к осаждению метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. Рекомендованными профилактическими мерами есть достаточное гидратация и алкализация мочи до уровня рН 6 5-7 с внутривенным или оральным применением бикарбоната натрия (5 × 625 мг в таблетках каждые 3:00) или ацетазоламиду (500 мг внутрь 4 раза в сутки).
Значительная почечная недостаточность является противопоказанием к терапии метотрексатом.
Иммунная система.
Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему он может изменить реакцию на вакцинацию и результаты иммунологических тестов. Во время терапии следует избегать вакцинации живыми вакцинами.
Иммуносупрессивным эффект метотрексата следует учитывать если для пациента необходимо сохранение иммунного ответа.
Особое внимание следует уделять в случаях неактивных хронических инфекций (таких как опоясывающий лишай туберкулез гепатит В или С) из-за возможности их потенциальной активации.
У пациентов с опухолями быстро растут терапия метотрексатом может спровоцировать синдром «распада опухоли».
У пациентов которые применяют низкие дозы метотрексата могут возникнуть злокачественные лимфомы.
В таких случаях лечение следует прекратить. Если лимфома не исчезает следует начать цитостатическую терапию.
Одновременное применение метотрексата и радиотерапии может повысить риск некроза мягких тканей и костей.
Терапия высокими дозами метотрексата должна сопровождаться применением фолината кальция. При применении фолината кальция гидратации и алкализации мочи у пациента необходимо постоянно контролировать потенциальные токсические эффекты и выведение метотрексата.
Терапию фолинатом кальция следует прекратить когда концентрация метотрексата в сыворотке крови ниже 5x10 -8 M. При повышении концентрации креатинина в сыворотке крови дозу фолината кальция следует увеличить.
Серьезные побочные эффекты и летальные случаи были зарегистрированы при одновременном приеме метотрексата и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).
При лечении метотрексатом ревматоидного артрита можно продолжать лечение ацетилсалициловой кислотой и НПВС а также небольшими дозами стероидов. Однако следует учитывать что одновременное применение НПВП и метотрексата может составлять повышенный риск развития токсичности. Для пациентов с терапевтической реакции на лечение метотрексатом дозу стероидов можно постепенно снижать.
Взаимодействие между метотрексатом и другими противовоспалительные средства такими как золото пеницилламин гидроксихлорохин сульфасалазин или другими цитотоксическими средствами изучена не полностью а их совместное применение может повысить риск частоты побочных реакций.
Одновременное применение метотрексата с антагонистами фолатов такими как триметоприм сульфаметоксазол в редких случаях может вызвать острую Мегалобластная панцитопению.
Острая интоксикация вызванная метотрексатом может потребовать терапии фолиевой кислотой.
Метотрексат может вызвать побочные реакции со стороны мочевыводящей системы такие как цистит и гематурия.
Мужчин и женщин которые лечатся метотрексатом следует проинформировать о неблагоприятном воздействии препарата на репродуктивную систему. Были зарегистрированы пороки развития яйцеклеток и спермы олигоспермия нарушения менструального цикла и бесплодие.
Метотрексат может привести к снижению фертильности олигоспермию расстройства менструального цикла и аменорея во время лечения и на короткий период после прекращения терапии. Было обнаружено тератогенный эффект метотрексата; это вызывало эмбриотоксический эффект спонтанный аборт внутриутробную смерть плода и / или врожденные пороки развития плода. Метотрексат не рекомендуется для женщин репродуктивного возраста если нет соответствующих доказательств что польза применения ожидаемо превышает потенциальный риск. Метотрексат не следует назначать при псориазе беременным женщинам.
Мужская фертильность.
Метотрексат может быть генотоксическим. Мужчины которые принимают метотрексат должны использовать контрацептивные средства поскольку было обнаружено что метотрексат увеличивает количество дефектных сперматозоидов. Следует избегать оплодотворения в течение не менее 6 месяцев после лечения. В случае приема высоких доз метотрексата для лечения рака рекомендован период контрацепции составляет 2 года.
Поскольку метотрексат может привести к тяжелым и необратимым патологическим изменениям образования спермы мужчинам следует узнать о возможности консервации спермы до начала лечения.
Репродуктивный риск вызванный лечением следует обсудить с пациентами репродуктивного возраста.
Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.
Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков содержащих кофеин и теофиллин (кофе сладкие напитки содержащие кофеин черный чай)
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Во время лечения метотрексатом могут возникнуть симптомы со стороны центральной нервной системы такие как повышенная утомляемость и головокружение что может влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
После абсорбции метотрексат частично связывается с альбумином сыворотки крови. Определенные лекарственные средства (например салицилаты сульфаниламиды фенитоин некоторые антибиотики такие как пенициллин тетрациклин хлорамфеникол ципрофлоксацин и Цефалотин) уменьшают это связки. В таких случаях при одновременном применении может повыситься токсичность метотрексата. Поскольку пробенецид и слабые органические кислоты например петлевые диуретики а также пиразолы снижают канальцевую секрецию следует быть осторожным при применении этих лекарственных средств вместе с метотрексатом.
Необходимо избегать применения в комбинации с метотрексатом других потенциально нефро- и гепатотоксических средств (включая алкоголь). Следует быть особенно внимательными при наблюдении пациентов которые лечатся метотрексатом в комбинации с азатиоприном или ретиноидами.
Одновременное применение метотрексата и лефлуномида может увеличить риск панцитопении.
НПВС не следует применять до или одновременно с высокой дозой метотрексата. Имеются сообщения что комбинированное применение некоторых НПВП и высоких доз метотрексата повышает концентрацию метотрексата в сыворотке крови и желудочно-кишечную и гематологической токсичности. При применении меньших доз метотрексата эти лекарственные средства как было выявлено в ходе исследований на животных снижают канальцевую секрецию препарата и повышают его токсичность. Однако пациенты больные ревматоидным артритом обычно хорошо переносили дополнительную терапию НПВП. Дозы метотрексата применяемые для лечения ревматоидного артрита (7 5 мг / нед) не намного ниже тех что применяются для лечения псориаза. Высшие дозы могут вызвать неожиданную токсичность.
Витаминные препараты содержащие фолиевую кислоту или ее производные могут изменить реакцию на метотрексат.
Имеются сообщения что триметоприм / сульфаметоксазол редко повышал супрессию костного мозга из-за повышенного антифолатний эффект.
Сообщалось о супрессии костного мозга и снижены концентрации фолатов при одновременном применении триамтерен и метотрексата.
Имеются сообщения что одновременное применение метотрексата и омепразола продлевает выведение метотрексата почками. При одновременном применении ингибиторов протонной помпы таких как омепразол или пантопарзол может возникнуть их взаимодействие.
Метотрексат может снижать клиренс теофиллина. Следует следить за концентрацией теофиллина при его применении в комбинации с метотрексатом.
Метотрексат повышает уровень меркаптопурину в плазме крови. Одновременное применение метотрексата и меркаптопурину может потребовать коррекции дозы.
Вакцинация живыми вакцинами во время терапии метотрексатом противопоказана из-за угрозы тяжелых и смертельно опасных инфекций.
Цитотоксические препараты могут уменьшать всасывание фентоину что может снижать эффективность фентоину и повышать риск приступов. Влияние фентоину на печеночный метаболизм может уменьшать эффективность цитотоксических препаратов или увеличивать токсичность.
Циклоспорин может усиливать силу действия и токсический эффект метотрексата. Одновременное применение этих препаратов связано с риском иммуносупрессии и лимфопролиферации.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Метотрексат (4-амино-10-метилфолиева кислота) - это антагонист фолиевой кислоты ингибирует восстановления фолиевой кислоты и рост клеток ткани. Метотрексат конкурентно подавляет фермент дигидрофолатредуктазу предотвращая восстановлению дигидрофолат к тетрагидрофолата который необходим для синтеза ДНК и репликации клеток. В результате Полиглутамация метотрексата вызванной энзимом фолилполиглютамилатом продолжительность цитотоксического эффекта действующего вещества в клетках увеличивается. Метотрексат является фазоспецифичною веществом основное действие которой направлено на S-фазу митоза клеток. Как правило наиболее эффективно он действует на активно пролиферирующие ткани такие как злокачественные клетки костный мозг клетки плода эпителий кожи слизистую оболочку полости рта и кишечника а также клетки мочевого пузыря. Поскольку пролиферация злокачественных клеток выше чем большинства нормальных клеток метотрексат может замедлять пролиферацию злокачественных клеток не вызывая при этом необратимых поражений нормальной ткани.
Фармакокинетика.
Эффект перорально принятого метотрексата зависит от дозы. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в пределах 1-2 часов. Обычно доза метотрексата 30 мг / м 2 или меньше абсорбируется быстро и полностью. Абсорбция доз превышающих 80 мг / м 2 неполная. Примерно половина абсорбированного метотрексата обратимо связывается с белками плазмы крови однако легко распределяется в ткани. Выводится по трехфазной схеме. В первой фазе метотрексат распределяется в организме во второй - происходит почечная экскреция и в третьей он попадает в энтерогепатической кровообращение. Выводится преимущественно почками.
Примерно 41% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в пределах первых 6:00 90% - за 24 часа. При нарушении функции почек концентрация метотрексата в сыворотке крови и тканях может быстро увеличиться.
Основные физико-химические свойства
таблетки по 2 5 мг желтого цвета круглые выпуклые без оболочки с пометкой «М 2 5» с одной стороны;таблетки по 10 мг желтого цвета капсулоподобной формы без оболочки с насечкой и пометкой «М 10» с одной стороны.
Срок годности
4 года.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 ° C. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 30 или 100 таблеток во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
МЕТОТРЕКСАТ ОРІОН
(METHOTREXATE ORION)
Склад:
діюча речовина: метотрексат, еквівалент метотрексату безводному; 1 таблетка містить 2,5 мг або 10 мг метотрексату;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований, полісорбат 80, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат.
Лікарська форма. Таблетки.
Фармакотерапевтична група. Імуносупресанти. Код ATC L04A Х03.
Клінічні характеристики.
Показання.
Ревматоїдний артрит тяжкого ступеня в активній формі у дорослих.
Поліартрит тяжкого ступеня, активний ювенільний ідіопатичний артрит при недостатній ефективності нестероїдних протизапальних лікарських засобів.
Псоріаз вульгарний генералізований тяжкого ступеня, особливо бляшкового типу, та псоріатичний артрит у дорослих пацієнтів.
Гострий лімфобластний і мієлобластний лейкоз, пізні стадії хронічного мієлолейкозу, лімфосаркома; у складі комбінованої хіміотерапії у хворих на рак молочної залози, легенів, яєчників.
Остеогенна саркома, пухлина Юінга, саркома м'яких тканин, хоріокарцинома матки.
Протипоказання.
Захворювання печінки та нирок.
Імунодефіцитні стани, асцит, випіт у плевральну порожнину, стоматит, пептична виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, геморагічний синдром.
Період вагітності та годування груддю.
Патологічні зміни крові, зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія.
Інфекційні захворювання, СНІД.
Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.
Спосіб застосування та дози.
Ревматоїдний артрит
Звичайна доза становить 7,5–15 мг 1 раз на тиждень. Рекомендовану тижневу дозу також можна розділити на три застосування з інтервалом через добу. За потреби загальну тижневу дозу можна підвищити до 25 мг. Згодом дозу знижують, наскільки це можливо, відповідно до терапевтичної ефективності, яка у більшості випадків спостерігається через 6 тижнів.
Ювенільний ідіопатичний артрит
Для дітей молодше 16 років доза становить 0,3–1,0 мг/кг маси тіла або 10–30 мг/м2 один раз на тиждень. Рекомендована доза становить 10–15 мг/м2/тиждень. Якщо ефективність недостатня, загальну тижневу дозу можна збільшити до 20–30 мг/м2/тиждень.
Псоріаз
Перед початком фактичної терапії рекомендується застосовувати пацієнту тестову дозу 2,5–5,0 мг, щоб уникнути неочікуваних токсичних ефектів. Якщо через тиждень лабораторні показники будуть у нормі, можна розпочинати лікування. Звичайна доза становить 7,5–15 мг 1 раз на тиждень. Рекомендовану тижневу дозу також можна розділити на три застосування з інтервалом через добу. За потреби загальну тижневу дозу можна підвищити до 25 мг. Згодом дозу знижують, наскільки це можливо, відповідно до терапевтичної ефективності, яка у більшості випадків спостерігається через 4–8 тижнів.
Пероральний прийом при онкологічних захворюваннях
У підвищених дозах (у комбінації з кальцію фолінатом) застосовують також при остеогенній саркомі, пухлині Юінга, саркомі м'яких тканин, хоріокарциномі матки.
Одноразові дози, що не перевищують 30 мг/м2, приймають впродовж не більш ніж п’яти послідовних днів. Потім рекомендується зробити перерву щонайменше два тижні для відновлення кісткового мозку.
Слід враховувати необхідність зниження дози для пацієнтів літнього віку через знижену функцію печінки та нирок, а також через зменшення резервів фолатів.
Побічні реакції.
Зазвичай частота і тяжкість побічних реакцій залежить від величини дози, частоти і способу застосування та тривалості лікування.
При виникненні побічних реакцій слід знизити дозу або припинити терапію та вдатися до необхідних терапевтичних заходів, наприклад, застосування кальцію фолінату.
Найбільш поширеними побічними реакціями, спричиненими метотрексатом, є супресія кісткового мозку, яка проявляється як лейкопенія, та ушкодження слизової оболонки: виразковий стоматит, нудота та інші шлунково-кишкові розлади. Ці побічні реакції зазвичай є оборотними та зникають приблизно через два тижні після зниження одноразової дози метотрексату або збільшення інтервалу між прийомами та/або застосуванням фолінату кальцію. До інших побічних реакцій, що часто виникають, відносяться, наприклад, нездужання, стомлюваність, напади холоду та жару, запаморочення та зниження імунітету.
Метотрексат спричинює побічні реакції найчастіше при високих та часто повторюваних дозах, наприклад, при лікуванні онкологічних захворювань. Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні метотрексату, наводяться нижче відповідно до систем органів.
Частота виникнення побічних реакцій класифікується таким чином: часто (>1/100 та <1/10), нечасто (>1/1000 та <1/100), рідко (> 1/10 000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10 000, включаючи поодинокі повідомлення).
Часто Нечасто Рідко Дуже рідко Інфекційні захворювання Інфекційні захворювання Опортуністичні інфекції Оперізувальний лишай, сепсис Доброякісні та злоякісні пухлини Лімфома1 Кровоносна та лімфатична система Лейкопенія Супресія кісткового мозку, тромбоцитопенія, анемія Гіпогамаглобулінемія Імунна система Реакції анафілактичного типу Ендокринна система Цукровий діабет Гінекомастія Психічні розлади Депресія, сплутаність свідомості Нервова система Головний біль, запаморочення, стомлюваність. Геміпарез Дратівливість, дизартрія, афазія, летаргія Орган зору Кон’юнктивіт, нечіткість зору Серцево-судинна система Носова кровотеча Артеріальна гіпотензія, тромбоемболія Перикардіальний випіт, перикардит, васкуліт Органи дихання Пневмоніт, інтерстиціальний пневмоніт (може бути летальним), інтестиціальний фіброзит Задишка Пневмонія, спричинена Pnevmocysta carinii, хронічне інтерстиціальне обструктивне захворювання легень, плеврит, сухий кашель Травний тракт Стоматит, анорексія, нудота, блювання, діарея Гінгівіт, фарингіт, шлунково-кишкові виразки та кровотеча, ентерит Гематемезис Печінка та жовчні шляхи Підвищені концентрації трансаміназ Гепатотоксичність, перипортальний фіброз, цироз печінки, гострий гепатит Шкіра та підшкірна тканина Еритематозний висип, алопеція Свербіж, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз Фотогіперчутливість, акне, депігментація, кропив’янка, мультиформна еритема, болючість псоріатичних ушкоджень, виразки на шкірі Телеангіоектазія, фурункульоз, крововиливи в шкіру Опорно-руховий апарат Остеопороз, артралгія, міалгія, збільшення ревматоїдних вузлів Сечовидільна система Ниркова недостатність, нефропатія Дизурія, азотемія, цистит, гематурія Репродуктивна система та молочні залози Виразки піхви Зниження лібідо, імпотенція, порушення менструального циклу Утворення дефектних яйцеклітин або сперматозоїдів, тимчасова олігоспермія, безпліддя, піхвова кровотеча, гінекомастія
1 Можуть бути оборотними.
2 Тяжкі побічні реакції з боку травного тракту часто потребують зменшення дози.
Виразковий стоматит та діарея потребують припинення терапії метотрексатом через можливість розвитку виразкового ентериту та перфорації кишечнику, що може призвести до летального кінця.
Також повідомлялося про такі побічні реакції, проте їх частота не відома: панцитопенія, сепсис, що призводив до смерті, викидень, підвищений ризик токсичних реакцій (некроз м’яких тканин, остеонекроз) під час радіотерапії, еозинофілія, альвеоліт.
Стан псоріатичних уражень може погіршитися через одночасний вплив метотрексату та ультрафіолетового випромінювання.
Передозування.
Фолінат кальцію ефективно нейтралізує пряму гематопоетичну токсичну дію метотрексату. Парентеральну терапію фолінатом кальцію слід розпочинати не пізніше ніж через годину після застосування метотрексату. Доза фолінату кальцію має бути щонайменше такою ж, як і доза метотрексату, прийнята пацієнтом.
При значному передозуванні необхідна гідратація та алкалізація сечі, для попередження осадження метотрексату та/або його метаболітів в ниркових канальцях. Як було виявлено, гемодіаліз або перитонеальний діаліз перешкоджає виведенню метотрексату. І навпаки, ефективного кліренсу метотрексату було досягнуто за допомогою періодичного гемодіалізу з діалізатором з високою інтенсивністю потоку.
Для визначення ефективної дози фолінату кальцію та тривалості терапії необхідний контроль за концентраціями метотрексату в сироватці .
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Оскільки було виявлено, що метотрексат є ембріотоксичним, абортогенним і тератогенним, його не слід застосовувати під час вагітності. Пацієнтам, які лікуються метотрексатом, слід порадити застосовувати надійну контрацепцію під час терапії та впродовж приблизно трьох місяців після її завершення.
Жінкам, які приймають метотрексат, не слід годувати груддю протягом лікування. Хоча метотрексат виділяється в грудне молоко, при застосуванні терапевтичних доз ризик для дитини малоймовірний, проте при терапії високими дозами метотрексату можливі побічні реакції.
Особливості застосування.
Перед початком терапії метотрексатом лікар має повідомити пацієнту про можливі тяжкі, навіть летальні токсичні реакції, що асоціюються з терапією метотрексатом. Під час терапії слід ретельно стежити за станом пацієнтів, які лікуються метотрексатом.
При виникненні побічних реакцій слід знизити дозу лікарського засобу або припинити лікування. Крім того, слід розглянути необхідність застосування кальцію фолінату та/або періодичного гемодіалізу з діалізатором з високою інтенсивністю потоку.
Пацієнтам слід розповісти про симптоми інтоксикації та порадити їм негайно звертатися до лікаря при їх появі. Пацієнтам також слід наголосити на важливості регулярних контрольних обстежень та лабораторних аналізів.
Пацієнта слід чітко поінформувати про те, що при лікуванні псоріазу та ревматоїдного артриту препарат потрібно застосовувати один раз на тиждень, а неправильне щоденне застосування може призвести до тяжких токсичних реакцій.
На початку лікування слід провести такі обстеження: розгорнутий аналіз крові, дослідження функції печінки та нирок, рентгенологічне обстеження органів грудної клітки. При лікуванні ревматоїдного артриту та псоріазу рекомендується проводити такі контрольні тести: гематологічні обстеження один раз на місяць, перевірка функції печінки та нирок з інтервалом 1–3 місяці. При значному зниженні кількості лейкоцитів або тромбоцитів лікування слід припинити.
При лікуванні онкологічного захворювання контрольні обстеження слід проводити частіше. За наявності ризику значного підвищення концентрації метотрексату в плазмі, наприклад, через високу дозу або зневоднення, гематологічні обстеження і перевірку функції печінки та нирок, за необхідності, слід проводити частіше. Під час терапії високими дозами метотрексату варто також перевіряти лужність сечі.
Будь-які інфекції необхідно вилікувати перед початком терапії метотрексатом.
Пацієнтів із задишкою, сухим кашлем, слабкістю та гарячкою, слід ретельно обстежити, щоб виключити побічні реакції через пульмотоксичність метотрексату. Легеневі симптоми (особливо сухий кашель) або неспецифічний пневмоніт під час лікування метотрексатом можуть вказувати на потенційні тяжкі порушення і вимагати припинення терапії та ретельного обстеження.
Виведення метотрексату знижене у пацієнтів з недостатністю ниркової функції, асцитом або плевральним випотом. Ці пацієнти потребують особливо ретельного моніторингу, їм може знадобитися зниження дози метотрексату або припинення терапії метотрексатом.
При довготривалому лікуванні пацієнтів з ревматоїдним артритом або псоріазом слід звертати увагу на підвищенний ризик ушкодження печінки. Метотрексат спричиняє гепатотоксичність, включаючи фіброз та цироз печінки, але зазвичай тільки після довготривалого застосування. Часто підвищуються рівні печінкових ферментів. Це явище зазвичай є тимчасовим та асимптоматичним і не обов’язково свідчить про розвиток захворювання печінки. До факторів ризику тяжкого ураження печінки відносяться, наприклад, захворювання печінки в анамнезі, вживання алкоголю. Біопсія печінки є єдиним надійним методом, що дозволить виключити ураження печінки.
Ризик гепатотоксичності підвищений у хворих, які застосовують інсулін.
Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінити реакцію на вакцинацію та результати імунологічних тестів. Особливу увагу слід приділяти у випадках неактивних хронічних інфекцій (наприклад, оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через можливість їх потенційної активації.
Під час терапії слід уникати вакцинації живими вакцинами.
У пацієнтів з пухлинами, що швидко ростуть, терапія метотрексатом може спровокувати синдром «розпаду пухлини».
У пацієнтів, які застосовують нижчі дози метотрексату, можуть виникнути злоякісні лімфоми. В таких випадках лікування слід припинити. Якщо лімфома не зникає, слід розпочати цитостатичну терапію.
Супутнє застосування метотрексату та радіотерапії може підвищити ризик некрозу м’яких тканин та кісток.
Терапія високими дозами метотрексату повинна супроводжуватися застосуванням фолінату кальцію. Під час застосування фолінату кальцію, гідратації та алкалізації сечі, у пацієнта необхідно постійно контролювати потенційні токсичні ефекти та виведення метотрексату.
Терапію фолінатом кальцію слід припинити, коли концентрація метотрексату в сироватці нижче 5 x 10-8 M. При підвищенні концентрації креатиніну в сироватці дозу фолінату кальцію слід збільшити.
При лікуванні метотрексатом ревматоїдного артриту можна продовжувати лікування ацетилсаліциловою кислотою та нестероїдними протизапальними засобами (НППЗ), а також невеликими дозами стероїдів. Проте слід враховувати, що супутнє застосування НППЗ та метотрексату може становити підвищений ризик розвитку токсичності. Для пацієнтів із терапевтичною реакцію на лікування метотрексатом, дозу стероїдів можна поступово знижувати. Взаємодія між метотрексатом та іншими протиревматичними засобами, такими як золото, пеніциламін, гідроксихлорохін, сульфасалазин або іншими цитотоксичними засобами, вивчена не повністю, а їх сумісне застосування може становити підвищений ризик частоти побічних реакцій. Застосування інших засобів та фізіотерапії можна продовжувати, як і раніше.
Метотрексат може викликати побічні реакції з боку сечовивідного тракту, такі як цистит та гематурія. Чоловіки, які приймають метотрексат, мають застосовувати контрацептивні засоби, оскільки було виявлено, що метотрексат збільшує кількість дефектних сперматозоїдів. Слід уникати запліднення впродовж щонайменш трьох місяців після лікування.
Таблетки Метотрексат Оріон містять лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб. Оскільки чутливість до лактози варіює у пацієнтів з непереносимістю лактози, остання у таких хворих може спричинити шлунково-кишкові розлади.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Під час лікування метотрексатом можуть виникнути симптоми з боку центральної нервової системи, такі як стомлюваність та запаморочення, що може впливати на здатніть керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Після абсорбції метотрексат частково зв’язується з альбуміном сироватки. Певні лікарські засоби (наприклад, саліцилати, сульфонаміди, фенітоїн, деякі антибіотики, такі як пеніциліни, тетрацикліни, хлорамфенікол, ципрофлоксацин та цефалотин) зменшують це зв’язування. В таких випадках при сумісному застосуванні може підвищитися токсичність метотрексату. Оскільки пробенецид та слабкі органічні кислоти, наприклад, петльові діуретики, а також піразоли знижують канальцеву секрецію, потрібно бути обережним при застосуванні цих лікарських засобів разом із метотрексатом.
Необхідно уникати застосування у комбінації з метотрексатом інших потенційно нефро- та гепатотоксичних засобів (включаючи алкоголь). Слід бути особливо уважними при спостереженні пацієнтів, які лікуються метотрексатом в комбінації з азатіоприном або ретиноїдами.
НППЗ слід застосовувати до або одночасно з високою дозою метотрексату. Існують повідомлення, що комбіноване застосування деяких НППЗ та високих доз метотрексату підвищують концентрацію метотрексату в сироватці та шлунково-кишкову і гематологічну токсичність. При застосуванні менших доз метотрексату ці лікарські засоби, як було виявлено в дослідженнях на тваринах, знижують канальцеву секрецію препарату та підвищують його токсичність. Проте пацієнти, які страждають на ревматоїдний артрит, зазвичай добре переносили додаткову терапію НППЗ. Дози метотрексату, які застосовуються для лікування ревматоїдного артриту (7,5–15 мг/тиждень), ненабагато нижчі тих, що застосовуються для лікування псоріазу. Вищі дози можуть спричинити неочікувану токсичність.
Вітамінні препарати, що містять фолієву кислоту або її похідні, можуть змінити реакцію на метотрексат.
Існують повідомлення, що триметоприм/сульфаметоксазол у поодиноких випадках підвищував супресію кісткового мозку через підвищений антифолатний ефект.
Повідомлялося про супресію кісткового мозку та знижені концентрації фолатів при супутньому застосуванні тріамтерену та метотрексату.
Є повідомлення, що супутнє застосування метотрексату та омепразолу подовжує виведення метотрексату нирками.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Метотрексат (4-аміно-10-метилфолієва кислота) – це антагоніст фолієвої кислоти, що інгібує відновлення фолієвої кислоти та ріст клітин тканини. Метотрексат конкурентно пригнічує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи відновленню дигідрофолату до тетрагідрофолату, який необхідний для синтезу ДНК та реплікації клітин. У результаті поліглютамації метотрексату, спричиненої ензимом фолілполіглютамілатом, тривалість цитотоксичного ефекту діючої речовини в клітинах збільшується. Метотрексат є фазоспецифічною речовиною, основна дія якої спрямована на S-фазу мітозу клітин. Як правило, найбільш ефективно він діє на активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні клітини, кістковий мозок, клітини плода, епітелій шкіри, слизову оболонку ротової порожнини та кишечнику, а також клітини сечового міхура. Оскільки проліферація злоякісних клітин є вищою, ніж у більшості нормальних клітин, метотрексат може сповільнювати проліферацію злоякісних клітин, не спричинюючи при цьому необоротних уражень нормальної тканини.
Фармакокінетика.
Ефект перорально прийнятого метотрексату залежить від величини дози. Пікові концентрації в сироватці досягаються в межах 1–2 годин. Зазвичай доза метотрексату 30 мг/м2 або менше абсорбується швидко та повністю. Абсорбція доз, що перевищують 80 мг/м2, не повна.. Приблизно половина абсорбованого метотрексату оборотно зв’язується з білками сироватки, проте легко розподіляється у тканини. Виведення відбувається за трифазною схемою. У першій фазі метотрексат розподіляється в організмі, у другій – відбувається ниркова екскреція, і у третій він потрапляє в ентерогепатичний кровообіг. Екскретується переважно нирками.
Приблизно 41 % дози виводиться в незміненому вигляді з сечею в межах перших 6 годин, 90 % – за 24 години. При порушенні ниркової функції концентрація метотрексату в сироватці та тканинах може швидко збільшитися.
Фармацевтичні характеристики:
основні фізико-хімічні властивості:
таблетки по 2,5 мг: жовтого кольору, круглі, опуклі, без оболонки, з позначкою „М 2,5” на одому боці;
таблетки по 10 мг: жовтого кольору, капсулоподібної форми, без оболонки, з насічкою на одному боці, з позначкою „М 10” на одому боці.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати при кімнатній температурі (15–25 °C) в недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 30 або 100 таблеток у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Оріон Корпорейшн/Orion Corporation.
Місцезнаходження. Оріонінтіе 1, 02200 Еспоо, Фінляндія/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.
- мое местоположение,
- есть в этой аптеке,
- нет в этой аптеке.